文献参考来源：肿瘤周刊
作者：医院（盛锡楠）
肿瘤，是悬在人类头上的“达摩克利斯之剑”。在过去几百年的历史长河中，人类一次又一次地向肿瘤宣战，从最开始的手术治疗，到放疗、化疗、靶向治疗，再到细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)及程序性死亡受体1(PD-1)抑制剂发现开启了肿瘤免疫疗法的新纪元。
免疫治疗一经问世，国内外临床研究如“雨后春笋”般不断涌现，然而同类药物在同一治疗领域取得的疗效数据存在差异。如何认识这些差异，是临床一直“困惑”的问题。不同药物的特性和疗效之间是否存在着某种必然联系？这一问题也已成为国内外研究的热点。近期，国外开展的相关基础研究对T细胞内PD-1信号通路进行了更加深入的解读，为我们揭秘“药物”和“疗效”之间的关系提供了新的线索。
1“性”相近，“效”相远——免疫治疗难题亟待破局近年来，免疫治疗成为肿瘤领域发展最为迅猛，疗效最为确切的新疗法，已成为肿瘤治疗的重要手段。研发最早并且也是最成熟的CTLA-4及PD-1抑制剂，在非小细胞肺癌及黑色素瘤领域已成为一线治疗药物。然而PD-1抑制剂在不同人群、不同瘤种、不同个体中，疗效差异巨大，甚至作用机制相似的PD-1抑制剂在同样的患者群中也可能表现出“性”相近，“效”相远的治疗结局。
以黑色素瘤领域目前我国仅有的两项单臂临床注册研究为例:KEYNOTE-研究和POLARIS-01研究是在中国人群恶性黑色素瘤二线/二线及以上患者中开展的临床注册研究，二者虽不是“头对头”研究，但由于开展的时间接近、由同一专家牵头、多个参与中心重叠和纳入患者分期相似，“肩并肩”两相比较，仍然具有临床参考价值。
POLARIS-01研究和KEYNOTE-研究结果中的客观缓解率(ORR)分别为17.3%和16.7%，然而，在中位缓解持续时间(mDOR)和中位总生存期(mOS)指标上则相去甚远，POLARIS-01研究mDOR为25.6个月，mOS长达22.23个月，而KEYNOTE-研究则分别为8.4个月和12.1个月。
无独有偶，评估PD-1抑制剂用于尿路上皮癌二线及以上患者治疗的POLARIS-03研究和BGB-A-研究结果同样表现出较大差异。在PD-L1表达阳性的患者中，POLARIS-03研究结果显示PD-1抑制剂治疗ORR高达41.7%，mOS为35.6个月，而在BGB-A-研究中，ORR和mOS为23.1%和9.8个月。
面对同样的“考卷”，不同PD-1抑制剂的“成绩单”大相径庭。如果能够厘清这种现象背后的原因，似乎就能打开免疫治疗的又一扇“通关之门”。
2抑制PD-1/PD-L1信号通路——让肿瘤细胞“无所遁形”
破解免疫治疗的“谜题”，要从“作用机制”入手，而“故事”的开端，要从肿瘤细胞的免疫逃逸说起。肿瘤细胞由正常细胞发生基因突变产生，并产生肿瘤特异性抗原，其被抗原呈递细胞(APC)识别、捕获并呈递给T细胞。T细胞活化需要APC与T细胞表面的共刺激分子相互作用。
负调控共刺激分子通常也被称为免疫检查点，主要用于限制免疫系统的过度激活，而PD-1即为最重要的免疫检查点之一，在肿瘤微环境中，肿瘤细胞和肿瘤相关APC表达PD-L1，与PD-1结合后可诱导T细胞凋亡、失能、耗竭，进而抑制T细胞功能，实现肿瘤免疫逃逸。由此可见，PD-1是与肿瘤细胞免疫逃逸相关的最重要的分子之一，激活PD-1/PD-L1信号通路有利于肿瘤细胞的免疫逃逸。从结构上看，PD-1胞内部分由2个酪氨酸残基构成，1个是靠近N端的免疫受体酪氨酸抑制基序(ITIM)，另1个是靠近C端的免疫受体酪氨酸依赖的转换基序(ITSM)；其中，ITIM上的酪氨酸可恢复细胞质段的磷酸化，从而拮抗抗原受体；而ITSM参与PD-1的负性调控。细胞外部分则是由IgV样结构域组成，该结构域能与配体结合，进而抑制T细胞的活化。当细胞表面的PD-1与配体偶联后，导致PD-1胞质区的ITSM结构域中的酪氨酸发生磷酸化，募集并激活胞内的蛋白酪氨酸磷酸酶2(SHP-2)，促进下游的TCR/CD3复合体和ZAP70分子发生去磷酸化，进而抑制磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)等的活化，抑制下游通路中AKT、ERK等的激活，从而进一步诱导CD8+T细胞和CD4+T细胞处于失活状态，抑制相关细胞因子分泌和T淋巴细胞增殖，起到免疫负调控作用(图1)。图1PD-1抑制通路示意图
3阻断PD-1与PD-L1结合——复原T细胞“必要”但不“充分”在PD-1/PD-L1信号通路在肿瘤免疫逃逸过程中的上述机制被揭示后，人们在很长时间内认为：只有肿瘤细胞PD-L1与PD-1结合时，才会产生免疫逃逸，而只要阻断PD-L1与PD-1的结合，即可阻断PD-1通路对T细胞的抑制作用，恢复T细胞杀伤肿瘤的功能。
因此，PD-1抑制剂对PD-1与PD-L1结合的阻断作用成为最初的
本文编辑：佚名
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